Risk

3. ถ้ารับประทานยาวันละครั้ง ควรรับประทานยานั้นในเวลาเย็น เนื่องจากการสังเคราะห์ cholesterol ของตับในร่างกายจะเป็น diurnal pattern คือ จะมีการสร้าง cholesterol เข้าสู่กระแสเลือดสูงสุด เวลาประมาณเที่ยงคืน จึงควรใช้ยานี้ในเวลาเย็น เพื่อให้เกิด maximun effect ในเวลาที่มีระดับ cholesterol สูงที่สุดในเลือด

4. ควรตรวจระดับ aminotransferase activity และระดับ creatine kinase ก่อนให้ยา และทุก2-4 เดือน ขณะรับประทานยาโดยถ้ามีค่ามากกว่าปกติ 3 เท่า และ2เท่าจากค่าปกติตามลำดับให้หยุดการใช้ยานี้ในทันที เนื่องจากอาจเกิด hepato toxicity และ myopathy ได้ตามลำดับ

5. ควรรับประทานยานี้พร้อมอาหารมิฉะนั้นอาจเกิดผลข้างเคียงเกี่ยวกับระบบทางเดินอาหารได้

สรุปได้ว่าไม่มีข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยรายนี้

2) ยาตัวอื่นๆ

1. Nicotinic acid

- มีฤทธิ์ระคายเคืองต่อทางเดินอาหารมาก จึงควรรับประทานยาไปพร้อมอาหารหรือหลังอาหารทันที

- ระมัดระวังในผู้ป่วยโรคตับ เบาหวานและโรคเก๊าส์

- ระวังเมื่อใช้กับยาลดความดันโลหิตบางกลุ่มเพราะยาอาจทำให้หลอดเลือดขยายตัวมากขึ้นและเกิด postural hypotension มากขึ้น

2. Fibric acid derivative

- ระวังการแพ้ยา

- อาจพบ GI disorder เช่น คลื่นไส้อาเจียร แต่จะหายเองได้

- ระวังเมื่อใช้กับยากันเลือดแข็ง พวก coumarin (benzafibrate)

- ระวังเมื่อใช้ร่วมกับ oral anticoagulant เนื่องจากยานี้จะไปเพิ่มฤทธิ์ anticoagulant (Gemfibrozil)

3. Probucol

- ไม่ควรใช้ในผู้ป่วยที่ QT interval ยาวกว่าปกติ หรือทานยาที่ทำให้QT interval ยาวกว่าปกติ เช่น digitalis , quinidine , erythromycin , etc

- ไม่แนะนำให้ใช้ในเด็กหรือหญิงมีครรภ์ เนื่องจากมีข้อมูลความปลอดภัยน้อย

4. bile acid resins (cholestylamine)

- ให้ผสมน้ำกินก่อนทานยา ห้ามรับประทานในรูปยาผง

- อาจเกิด steatorrhea ถ้าได้รับยาขนาดมาก เนื่องจากยาไปลดการดูดซึมของไขมัน

- ยามีลักษณะเป็นผง กลิ่นและรสไม่ดี

- อาจเกิดอาการทาง GI ได้ เช่น คลื่นไส้ อาเจียน ท้องผูกและริดสีดวง จึงควรดื่มน้ำมากๆ

สรุปว่าไม่มีข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยรายนี้

3.3 Adverse drug reaction (ADRs) and Toxicities ของยา^{7(3),21(1),22(2),27(1)}

1) Simvastatin

1. เพิ่ม hepatic transaminase โดยทั่วไปจะเกิดขึ้น 0.5-2.0%ของ case และเป็นแบบ dose dependent โดยการเพิ่มของระดับ enzyme นี้ อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับ hepototoxicity

2. เกิด liver failure พบได้น้อย

3. เกิด polyneuropathy พบได้น้อย

4. เกิด myopathy ได้ สิ่งที่พาผู้ป่วยมาพบแพทย์ คือ เกิด non-specific muscle aches or joint pains (ประมาณ 5%)

5. เพิ่มค่า creatinine kinase

6. เกิด severe myositis พบได้น้อยโดยจะมีอาการ muscle aches , soreness หรือ weakness และจะมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มของค่า creatine kinase ซึ่งจะมีโอกาสเป็นมากขึ้นในผู้ป่วยที่มี complex medical problem and/or taking multiple medication เช่น cyclosporine , fibrates , macrolide antibiotic , certain antifungal drugs and niacin

สรุป พบว่าการใช้low dose simvastatin จะช่วยลดADR เหล่านี้ รวมทั้ง ADR เหล่านี้ถือว่าน้อยเมื่อเทียบกับยาชนิดอื่น

2) ยาอื่นๆ

1. Nicotinic acid

- ในขนาดที่ลดระดับไขมันในเลือดจะทำให้หลอดเลือดบริเวณที่ต่างๆขยายตัว โดยเฉพาะที่บริเวณหน้าและส่วนบนของร่างกาย ทำให้เกิด flushing และมีอาการคัน อาการเหล่านี้จะค่อยๆหายไปได้เมื่อใช้ยาไปสักระยะเวลาหนึ่ง จากฤทธิ์ข้างเคียงนี้ทำให้ผู้ป่วยไม่ชอบที่จะรับประทานยา วิธีแก้ไขคือ ให้ผู้ป่วยรับประทานยา aspirin 0.3 กรัม 30 นาทีก่อนรับประทานยา nicotinic acid จะช่วยลด flashingได้ ซึ่งเชื่อว่าเกี่ยวข้องกับการสร้างprostaglandins

- มีฤทธิ์ระคายเคืองต่อทางเดินอาหาร อาจทำให้เกิดอาการคลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย

- hyperpigmentation ผิวแห้ง

- ถ้าได้รับยาขนาดมากอาจทำให้ตับทำงานผิดปกติได้ ทำให้เกิดดีซ่านหรือทำให้ plasma transaminase มีการทำงานเพิ่มขึ้น

- hyperuricemia พบได้ร้อยละ 20 ของผู้ป่วยที่รับประทาน nicotinic acid

- hyperglycemia และมี glucose tolerance ผิดปกติ

ดังนั้นจึงต้องใช้ยาด้วยความระมัดระวังเป็นพิเศษในผู้ป่วยโรคตับ เบาหวานและโรคเก๊าท์ นอกจากนี้จะต้องระมัดระวังเมื่อใช้ร่วมกับยาลดความดันโลหิต เพราะยาอาจทำให้หลอดเลือดขยายตัวมากและเกิด postural hypotension มากขึ้น

2. Fibric acid derivative

Bezafibrate

- ความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร (GI disorder) เช่นคลื่นไส้ อาเจียน มักเกิดขึ้นชั่วคราว เมื่อใช้ยาไประยะหนึ่งจะหายเอง

- กล้ามเนื้ออ่อนแรง ขนร่วง

- potency disorder

- การแพ้ยา

Gemfibrozil Clofibrate

- ระคายเคืองต่อทางเดินอาหาร

- ผื่นที่ผิวหนัง

- ปวดกล้ามเนื้อ

- ภาวะเลือดจางแบบไม่รุนแรง (mild anemia)

- ทำให้เกิดนิ่วในถุงน้ำดีในคนไข้ราว 1-1.5 %

- มีผลต่อการทำงานของตับ เช่น ทำให้เอนซัยม์ transaminase เพิ่มขึ้น

3. Probucol

- QT interval จะยาวกว่าปกติจึงไม่ควรใช้กับผู้ป่วยที่มีQT interval ยาวกว่าปกติอยู่แล้ว หรือผู้ป่วยที่รับประทานยาที่จะมีผลทำให้ QT interval ยาวกว่าปกติ ได้แก่ digitalis , quinidine และ crythromycin

- คลื่นไส้อาเจียร

4. bile acid – binding Resin

- ยาพวกนี้มีลักษณะเป็นผง มีกลิ่นรสไม่ดี ทำให้เกิดอาการทางระบบทางเดินอาหาร ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องผูก เกิดริดสีดวง ควรแนะนำให้ผู้ป่วยดื่มน้ำมากๆ

- อาจทำให้plasma triglyceride เพิ่มขึ้นได้แบบชั่วคราว ซึ่งบางครั้งอาจต้องให้ nicotinic acid ร่วมด้วยเพื่อลดระดับtriglyceride

- มักจะทำให้การทำงานของเอนซัมย์ alkaline phosphatase และ transaminase เพิ่มขึ้นชั่วคราว

- ถ้าได้รับยาขนาดมากจะเกิด steatorrhea เพราะยาไปลดการดูดซึมของไขมัน จะเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดการขาดวิตามินที่ละลายในไขมัน ได้แก่ vitamin A , DและK

- ยากลุ่มนี้จะจับกับ anionic drug ทำให้การดูดซึมของanionic drug ลดลง ได้แก่ cholorothiazide , phenylbutazone , pentobarbital , anticoagulant , digitalis และ thyroxine ดังนั้นจึงควรรับประทานยาชนิดอื่นอย่างน้อย 1 ชั่วโมงก่อนให้ bile acid binding resinหรือหลังจากที่ได้รับ resin แล้ว 4 ชั่วโมง

3.4 Drug interactions ^{2(4),7(3),21(1),28(1)}

1) Simvastatin

1. เมื่อใช้ร่วมกับ Cyclosporin fibric acid derivative , erythromycin , nicotinic acid , Azole antifungals (Itraconazole , Ketoconazole) ซึ่งเป็นยาที่ metabolized โดย cytochrome p450 (3A4 isozyme) เช่นเดียวกับ simvastatin มีผลช่วยเพิ่มปริมาณ simvastatin ในกระแสเลือด ทำให้เพิ่มปัจจัยเสี่ยงในการเกิด severe rhabdomyolysis และ myopathy

2. เมื่อใช้ร่วมกับ propanolol จะทำให้ลดค่า maximum plasma concentration (C max)

3. เมื่อใช้ร่วมกับ digoxin ในเลือด ทำให้มีโอกาสเกิด toxic จากยาdigoxin ได้ง่ายขึ้น

4. เมื่อใช้ร่วมกับ Warfarin จะทำให้เพิ่มระดับของ Warfarine ในเลือด จึงทำให้มีค่า prothrombin time (PT) เพิ่มขึ้น อาจเกิด bleeding ได้

5. เมื่อใช้ร่วมกับ bile acid sequestrants จะทำให้ระดับยา simvastatin ในเลือดมีค่าลดลง เนื่องจากมีการลดการดูดซึมของยาจากระบบทางเดินอาหาร จึงควรกินยา simvastatin ก่อนกินยาในกลุ่ม bile acid , sequestrants

สรุปการใช้ยาในผู้ป่วยรายนี้ใช้ paracetamol และ hydrochlorothiazide ดังนั้นไม่น่ามี drug interaction กับ simvastatin

2) ยาอื่นๆ

Fibric acid derivative

1. Bezafibrate จะทำให้ฤทธิ์ของยากันเลือดแข็ง พวกcoumarin ร้อยละ 30-50 หลังจากนั้นต้องปรับขนาดของ coumarin ตาม prothrombin time

2. Gemfibrozil , Clofibrate จะเพิ่มฤทธิ์ของ oral anticoagulant โดยไปแทนที่ oral anticoagulant จาก albumin binding site ถ้าใช้ยาร่วมกันจะต้องลดขนาดของ anticoagulant ลงเพื่อป้องกันการได้รับยามากเกินขนาด

3.5 Risk/Benefit ของยา simvastatine ^{7(3),25(1),27(2)}

จะเห็นได้ว่าความเสี่ยงจากการใช้ยานี้กับผู้ป่วยคุ้มค่ากับประโยชน์ที่ได้รับ โดยจากข้อมูลข้างต้นยานี้มีผลดีอย่างมากกับการลดระดับ LDL-C และ cholesterol ในเลือดร่วมทั้งยังมีผลช่วยลด morbility และ mortality จาก cardiovascular complication ต่างๆได้อย่างมาก

หากเปรียบเทียบกับ side effect ทางด้านระบบทางเดินอาหาร เช่น ปวดท้องและท้องอืด riskที่เกิดจากการใช้ยาทั้งการเกิด hepatotoxicity , liver failure , polyneuropathy , myopathy , severe myositis , rhabdomyolysis , myoglobinuria และ acute renal necrosis รวมทั้งการเพิ่มระดับ hepatic transaminase มีโอกาสน้อยมาก หากเราได้ให้ความรู้เกี่ยวกับยาอย่างถูกต้อง โดยเฉพาะในเรื่อง drug interaction โดยพยายามให้หลีกเลี่ยงการใช้ยานี้ร่วมกับยาชนิดอื่นที่ทำให้เกิด drug interaction และการ monitor liver enzyme , muscle enzyme อย่างสม่ำเสมอจะช่วยลดความเสี่ยงจากยาเหล่านี้ลงได้อีก

นอกจากนี้ยังมีหลักฐานแสดงว่ายาชนิดนี้เหมาะสมที่จะใช้ในผู้ป่วยสูงอายุที่มีระดับ cholesterol ในเลือดสูง โดยถือเป็น drug of choice

สรุปว่าเมื่อเปรียบเทียบระหว่าง benefit กับ risk ที่จะเกิดขึ้นแล้วถือว่า risk ที่จะเกิดอยู่ในระดับที่จะยอมรับได้ รวมทั้งยานี้มีความเหมาะสมที่จะใช้ในผู้สูงอายุได้

3.6 Patient education เพื่อลดความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการใช้ยา simvastatin ⁷⁽³⁾

1) ควรแนะนำให้ผู้ป่วยรับประทานยาพร้อมอาหารเย็น เนื่องจากยานี้จะได้ระดับสูงสุดในร่างกายในเวลาประมาณเที่ยงคืน ซึ่งเป็นเวลาที่ร่ากายมีระดับcholesterol ในเลือดสูงที่สุด นอกจากนี้การรับประทานยาร่วมกับอาหารจะช่วยลด side effect ที่จะเกิดกับระบบทางเดินอาหาร เช่น อาการปวดท้อง ท้องอืดได้อีกด้วย

2) ควรที่จะบอกผู้ป่วยให้มาวัดการทำงานของ enzyme aminotransferaseก่อนให้ยาและทุกๆ 2 เดือนขณะได้รับยาและควรให้ผู้ป่วยหยุดใช้ยาเมื่อมี aminotransferase activity เพิ่มสูงมากกว่า 3 เท่าของค่าปกติ เนื่องจากอาจเกิด hepatotoxicity ได้

3) ควรแนะนำไม่ให้ผู้ป่วยทานยาชนิดนี้ร่วมกับยาcyclosporine , fibric acid , crythomycin , nicotinic acid และยาอื่นๆที่อาจทำให้เกิด drug interaction รวมทั้งการซื้อยาชนิดอื่นมาทานเองจากร้านขายยา นอกจากนี้เพื่อป้องกันอาการปวดกล้ามเนื้อหรือกล้ามเนื้ออ่อนแรง ควรแนะนำให้ผู้ป่วยวัดระดับ creatine kinase activity ก่อนให้ยาและทุกๆ 4 เดือนขณะรับประทานยาและควรบอกให้ผู้ป่วยหยุดใช้ยาเมื่อ creatine kinase มีค่ามากกว่าปกติ 2 เท่า

4) บอกผู้ป่วยไม่ให้กินยาเกินกว่าที่แพทย์สั่งเพราะอาจเป็นการเพิ่มความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการใช้ยาได้