Efficacy

Rational Prescription For Hypercholesterolemia

Using PBL And EBM Approach

2. พิจารณาประสิทธิภาพของยา (Efficacy)

2.1 ยามีอะไรบ้าง แบ่งเป็นกี่กลุ่ม แบ่งกลุ่มยาอย่างไร ยาแต่ละกลุ่มมีอะไรบ้าง^{2(4), 9(3),21(1)}

ยาลดไขมันในเลือดมีอยู่หลายกลุ่ม แต่ละกลุ่มมีคุณสมบัติและฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่แตกต่างกัน ได้แก่

1) ยาในกลุ่มที่ลด Triglyceride ในเลือดเป็นส่วนใหญ่

1. Nicotinic acid ตัวอย่างยาในกลุ่ม เช่น Immediate release crystalline nicotinic acid (1.5-3gm) , extended release nicotinic acid (Niaspan R ) (1-2g) , sustained release nicotinic acid (1-2g)

2. Fibric acid derivative ตัวอย่างยาในกลุ่มนี้ เช่น Gemfibrozil (ค) (600 mg BID) , Fenofibrate (200mg) , Clofibrate (1,000 mg BID)

2) ยาในกลุ่มที่ลด Chloresterol , LDL-cholesterol ในเลือดเป็นส่วนใหญ่

1. HMGCoA reductase inhibitors (statins) ตัวอย่างยาในกลุ่มเช่น Lovastatin (20-80 mg) , Pravastatin (20-40 mg) , Simvastatin (ง) (20-80 mg) ,Fluvastatin (20-80 mg) , Atorvastatin(ง)(10-80mg) , Cerivastatin(0.4-0.8 mg)

2. Bile acid Sequestrants ตัวอย่างยาในกลุ่ม เช่น Chloestyramine(ง)(4-16g) , Colestipo (5-20g) , Colesevelam (2.6-3.8g)

3. Probucol ตัวอย่างยาในกลุ่ม เช่น probucol

หมายเหตุ ทั้งยาในกลุ่ม ก. และ ข. ยังมีผลต่อระดับไขมันชนิดอื่นๆในเลือดด้วย ได้แก่ LDL-C , HDL-C , TG , Cholesterol เป็นต้น

2.2 กลไกในการออกฤทธิ์ของยาในแต่ละกลุ่ม ^{7(3),9(3),22(1)}

1) Nicotinic acid

nicotinic acid ลดการสร้าง triglyceride ในตับทำให้การหลั่ง VLDL ลดลง เป็นผลทำให้การสร้าง IDL และ LDL นอกจากนี้เชื่อว่า nicotinic acid เพิ่ม clearance ของ VLDL ผ่านทางเอนซัมย์ lipoprotein lipase เพิ่มปริมาณของ HDL รวมทั้งHDL-cholesterol และ Apo a-1ในเลือด

nicotinic acid ดูดซึมได้ดีจากทางเดินอาหารและถูกเปลี่ยนที่ตับโดยการ conjugate กับ glycine ได้ nicotinuric acid

2) Fibric acid derivative

1. Bezafibrate

- เพิ่มการสลายของ triglyceride ใน lipoprotein โดยทำให้เอนซัมย์ lipoprotein lipase และ hepatic glyceride hydrolase มีฤทธิ์มากขึ้น

- ทำให้การทำงานของLDL receptor เพิ่มขึ้นเนื่องจาก bezafibrate ไปลดการทำงานของ hydroxymethylglutaryl CoA

2. Gamfibrozil (A)

- ยับยั้งการเกิด lipolysis ของ triglyceride ในเนื้อเยื้อ ไขมัน (adipose tissue)

- ลดการจับ fatty acid ของตับ ทั้ง 2 กลไกทำให้มี fatty acid มาสู่ตับน้อย ผลคือการสร้างและการหลั่ง triglyceride ลดลง ทำให้การสร้าง lipoproteinก็น้อยลงด้วย

3) Probucol กลไกการออกฤทธิ์ของ probucol ยังไม่ทราบชัดเจนว่าไปลด plasma LDL- cholesterol ได้อย่างไร เชื่อว่ายาไปยับยั้งการสร้างสารพวก sterol ในร่างกายและเพิ่มการขนส่ง cholesterol จากส่วนต่างๆของร่างกายกลับมาสู่ตับ ส่วนการลดHDL นั้นเชื่อว่า probucolไปลดการสร้าง Apo A-I ซึ่งเป็นโปรตีนหลักของ HDL

นอกจากนี้เชื่อว่า probucol สามารถยับยั้งการแข็งตัวของผนังหลอดเลือด (atherogenesis) เนื่องจากมีคุณสมบัติเป็นantioxidant สามารถป้องกัน lipoprotein ไม่ให้เกิด hydroperoxidation จึงไม่เกิด form cell ที่ผนังของหลอดเลือด (arterial intima)

ข้อเสียจากprobucol นอกจากจะทำให้ plasma HDL ลดลงแล้วยังพบว่าตัว probucol มีคุณสมบัติเป็น lipophilic compound สามารถอยู่ในadipose tissue และกระแสเลือดได้เป็นเวลานานหลายเดือน แม้ว่าจะหยุดการใช้ยาไปแล้ว เมื่อรับประทานprobucol ยาจะถูกดูดซึมน้อยกว่า 10% ส่วนใหญ่จะถูกขับถ่ายออกทางน้ำดีและอุจจาระ

4) Bile acid-binding resin (Cholestyramine (ง) and Colestipol)

เนื่องจาก resin เหล่านี้ไม่ถูกดูดซึมจากทางเดินอาหาร เมื่ออยู่ในลำไส้จะจับกับ bile acid (ลดการดูดซึมกลับของ bile acid) และขับเอากรดเหล่านี้ออกทางอุจจาระ จากการที่ขาด bile acid มีผลทำให้ cholesterol ดูดซึมได้น้อยและขับออกทางอุจจาระ (neutral sterol) จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ hepaticmetabolism เพื่อรักษา homeostasis ของร่างกาย คือ

1. ทำให้ LDL receptor ที่ผิวเซลล์เพิ่มจำนวนมากขึ้นเพื่อที่จะจับ LDL จาก plasma ทำให้ plasma LDL-C ลดลง

2. ทำให้การทำงานของ 3- hydroxy-3methylglutaryl CoA (HMG CoA) reductase เพิ่มขึ้น เอนซัมย์นี้เป็น rate controlling enzyme ในการสังเคราะห์cholesterol ทำให้ การสังเคราะห์cholesterol เพิ่มขึ้นเพื่อที่จะได้เปลี่ยนไปเป็น bile acid

5) HMG-CoA reductase inhibitors (statins)

ยาในกลุ่มนี้ออกฤทธิ์โดยการสร้าง cholesterol ในตับโดยเป็นสารยับยั้งการทำงานของเอนซัมย์ HMG CoA reductase (3- hydroxy-3methylglutaryl CoA reductase) ซึ่งเป็น rate controlling enzyme ของการสร้าง cholesterolที่ตับ ทำให้การสร้าง cholesterol ลดลง ผลที่ตามมาคือ ทำให้มีการเพิ่มปริมาณของ LDL receptors ที่ผิวเซลล์ของตับเพื่อที่จะเพิ่มการจับเอา LDL จาก plasma ทำให้ plasma LDL ลดลง

2.3 มีความจำเป็นต้องใช้ยามากกว่า 1 ขนาดหรือไม่

ไม่มีความจำเป็นในตอนเริ่มต้น เนื่องมาจากผู้ป่วยรายนี้เป็นผู้สูงอายุ การใช้ยาหลายชนิดอาจมีโอกาสเกิด Drug interaction และ side effect เพิ่มจากปกติได้ รวมทั้งจาก clinical guideline เสนอให้มีการใช้ยา Simvastatin เป็น initial Drug โดยถ้าไม่ได้ผลค่อยพิจารณาเปลี่ยนยาหรือเพิ่มยาตัวอื่นต่อไป

2.4 ยาที่ท่านเลือกใช้มีกลไกการออกฤทธิ์ที่สอดคล้องกับกลไกลการเกิดโรคหรือไม่อย่างไร

ยาที่เราเลือกใช้ (simvastatin) อยู่ในกลุ่ม HMG CoA reductase inhibitor ซึ่งจะยับยั้ง enzyme HMG CoA reductase ในตับซึ่งเป็น enzymeที่ใช้ในการสร้าง cholesterol ซึ่งเมื่อใช้แล้วจะมีผลให้ cholesterol และ LDL- cholesterol ลดลง ซึ่งสอดคล้องกับกลไกการเกิดโรคที่มีการเพิ่มการสร้าง cholesterol และ LDL ทำให้มีปริมาณสูงขึ้นในเลือด

2.5 มีวิธีการให้ยาที่เหมาะสมอย่างไร^{6(3),7(4),22(2),23(1),23(2)}

1) simvastatin(ง)

เพื่อให้ระดับยาในเลือดสูงเพียงพอ ยาsimvastatin ที่ให้ในรูป oral form จะอยู่ในรูป inactive lactone prodrugs ที่จะถูก hydrolyze ในระบบทางเดินอาหารได้เป็น active beta- hydroxyl derivatives

จากการทดลองในสัตว์ทดลองพบว่า simvastatin ในรูป oral dose มีการดูดซึมได้ประมาณ 85%ซึ่งมีค่าใกล้เคียงกับการดูดซึมของยาในผู้ป่วย โดยยาชนิดนี้มี first-pass metabolism ที่ตับสูงมาก ทำให้เหลือระดับยาในรูป active form (metabolites) กระแสเลือดน้อยกว่า 5% ของ oral dose ซึ่งก็มีฤทธิ์เพียงพอในการลดระดับไขมันในเลือด โดยมากกว่า 95% จะจับกับโปรตีนในกระแสเลือด โดยระดับยาจะมีค่าสูงสุดในเลือดเมื่อเวลาผ่านไป 1-2 ชั่วโมงหลังทานยา โดยจะมีค่าครึ่งชีวิต (half life) ในเลือดประมาณ1.5-2 ชั่วโมง

ยา simvastatin ขับถ่ายส่วนใหญ่ผ่านทางตับในรูปของน้ำดีและอุจจาระ และน้อยกว่า 13% ของmetabolites ถูกขับถ่ายทางปัสสาวะ

2) ตัวยาอื่นๆ

1. Nicotinic acide

เราให้ในรูป oral form เนื่องจากยานั้นดูดซึมได้ดีจากทางเดินอาหาร (เกือบ 100%) โดยควรรับประทานพร้อมอาหารหรือหลังอาหารทันทีเนื่องจากยานั้นมีฤทธิ์ระคายเคืองทางเดินอาหารมาก

2. Bile Acid Sequestrants (Cholestylamine)

เราให้ในรูป oral form เนื่องจากเราต้องการให้มันไปออกฤทธิ์ในระบบทางเดินอาหาร โดยยาตัวนี้ไม่มีการ Absorb เข้าสู่ร่างกาย

3. Fibric acid

เราให้ในรูป oral form โดยยาในกลุ่มนี้จะAbsorb ได้รวดเร็ว (>90%) เมื่อรับประทานยาพร้อมอาหารและจะลดลงเล็กน้อยเมื่อทานยาขณะท้องว่าง

4. Probucol

ให้ในรูป oral form เนื่องจากดูดซึมได้ดีจากทางเดินอาหาร

2.6 ประสิทธิภาพ (efficacy) โดยทั่วไป ²⁽⁴⁾

1) simvastatin

มีการใช้ยานี้เป็น first line drug โดยนิยมใช้ในผู้สูงอายุ มีประสิทธิภาพดีที่สุดใน Hypercolesterolemia โดยจะเป็นแบบ dose response relationship (มีประสิทธิภาพแม้ใช้ยาในขนาดต่ำและประสิทธิภาพจะสูงขึ้นเมื่อมีการเพิ่มขนาดยา)โดยยานี้มีประสิทธิภาพในการเปลี่ยนแปลงระดับไขมันในเลือด ดังนี้

1. สามารถลดระดับ LDL-C ได้ประมาณ 18-55%

2. สามารถเพิ่มระดับ HDL-C ได้ประมาณ 5-15%

3. สามารถลดระดับ Triglyceride ได้ประมาณ 7-30%

4. สามารถลดระดับ Total cholesterol ได้ประมาณ 20-30%

จะเห็นได้ว่ายาในกลุ่มนี้มีประสิทธิภาพที่ดีในการลดระดับของ LDL-cholesterol ซึ่งเป็นprimary goal ของการรักษา Hypercholesterolemia ทั้งใน primaryและsecondary prevention

มีประโยชน์ในการลด morbidity และ mortality จาก Cardiovascular ต่างๆ เช่น stroke , coronary heart disease เป็นต้น

นอกจากนี้ยังพบว่ายานี้แม้ว่าใช้ไปนานๆก็จะไม่ทำให้ประสิทธิภาพลดลง รวมทั้งสามารถใช้ร่วมกับยาอื่นในการเสริมฤทธิ์การลด cholesterol ของยาตัวอื่นได้อีกด้วย

2) ยาตัวอื่นๆ

1. bile acid sequestrants Cholestyramin มีหลักฐานที่แสดงว่าสามารถใช้ยานี้เป็น first lineในการรักษา Hypercholesterolemia ในเด็กได้ผลดีเนื่องจากยานี้ไม่ถูกดูดซึม จึงเกิด side effectน้อย

ยานี้มีประสิทธิภาพในการเปลี่ยนแปลงระดับไขมันในเลือด ดังนี้

- สามารถลดระดับ LDL-C ได้ประมาณ 15-30%

- สามารถลดระดับ HDL-C ได้ประมาณ 3-5%

- ไม่มีผลหรืออาจเพิ่มระดับ TG

มีประโยชน์ในการลด morbidity และ mortality จาก Cardiovascular ต่างๆ เช่น stroke , coronary heart disease เป็นต้น

2. Nicetinic acid ยาตัวนี้มีผลน้อยในการลดระดับ cholesterol โดยมีประสิทธิภาพในการเปลี่ยนแปลงระดับไขมันในเลือด ดังนี้

- สามารถลดระดับ LDL-C ได้ประมาณ 5-25 %

- สามารถลดระดับ HDL-C ได้ประมาณ 15-35 %

- สามารถลดระดับ TC ได้ประมาณ 20-50 %

มีประโยชน์ในการลด morbidity และ mortality จาก Cardiovascular ต่างๆ เช่น stroke , coronary heart disease เป็นต้น

3. Fibric acid ยาตัวนี้มีผลน้อยในการลดระดับ cholesterol โดยมีประสิทธิภาพในการเปลี่ยนแปลงระดับไขมันในเลือด ดังนี้

- สามารถลดระดับ HDL-C ได้ประมาณ 10-20 %

- สามารถลดระดับ TGได้ประมาณ 20-50 %

- สามารถลดระดับ HDL-C ได้ประมาณ 5-20 %

(โดยอาจเพิ่ม LDL-Cได้ ถ้าผู้ป่วยมี TG สูง)

มีประโยชน์ในการลด morbidity และ mortality จาก Cardiovascular ต่างๆ เช่น stroke , coronary heart disease เป็นต้น

3) Combination

พบว่าการ combine ยาตัวต่างๆในกลุ่ม เช่น

Cholestyramine + statin

Cholestyramine + fibrate

Statin + fibrate (ระวัง Drug interaction)

etc.

พบว่ามีผลลดความดันได้ดีกว่ายาเดี่ยวๆ และช่วยหลีกเลี่ยงการใช้ High Dose Monotherapy ได้

2.7 ประสิทธิภาพ (Efficacy) ของยาทางคลีนิค(clinical trial) ^{24(1),25(1),26(1),32(1),36(1),37(1)}

1) จากการทำวิจัยในปี ค.ศ. 1999 โดยการทำ systemic review และ meta-analysis²⁴⁽¹⁾ ของ randomized controlled trials ในหลายๆกลุ่มอายุ เทียบกับ placebo โดยใช้รายงานการศึกษา 17 เรื่อง (ผู้ป่วย 21,303 คน) พบว่าการใช้ยา statins มีผลดังนี้

1. มี odd ratioสำหรับall cause mortatityเท่ากับ0.76 (95% CI , 0.67-0.86)

2. มี odd ratio สำหรับ fatal MI เท่ากับ 0.61 (95% CI , 0.48-0.78)

3. มี odd ratio สำหรับ non fatal MI เท่ากับ 0.69 (95%CI , 0.54- 0.88)

4. มี odd ratio สำหรับ fatal stroke เท่ากับ 0.77(95%CI , 0.57-1.04)

5. มี odd ratio สำหรับ nonfatal stroke เท่ากับ 0.69(95%CI , 0.54-0.88)

6. มี odd ratio สำหรับangina เท่ากับ 0.70(95%CI , 0.65-0.76)

สรุปได้ว่าผู้ป่วยในหลากหลายกลุ่มอายุที่ได้รับ statins จะลดอัตราการตายและ major cardiovascular events ได้ประมาณ 20-30% เทียบกับ placebo

2) จากการวิจัยในปี ค.ศ. 2000 โดยการทำ meta analysis ²⁵⁽¹⁾ ของ 9 รายการศึกษาใช้ผู้ป่วยหลากหลายกลุ่มอายุที่เป็น Hypercholesterolmia 2,819 คน ที่ได้รับยา simvastatin 40 หรือ 80 mg เป็นเวลา 36 ถึง 38 สัปดาห์ โดยวิธี randomized , multicenter , controlled , double-blind , parallel-group design พบว่า สัปดาห์ที่ 24 ค่า mean percentage reductions of coronary artery disease(95% confidence intervals) ของ LDL-C สำหรับยา 40 และ 80 mg คือ –39.8% (-40.9 to –38.7) และ –45.7% (-46.5 to –45.0) ตามลำดับ โดยมีค่า p < 0.001 between groups

นอกจากนี้ยังพบว่า simvastatin 80 mg มี comparable efficacy and safety profile in women and men as well as in non-elderly and elderly person

สรุปผลการวิจัยได้ว่า simvastatin 80 mg มีผลในการลด LDL-C และ triglyceride เปรียบเทียบได้กับ 40 mg dose โดยมี excellent safety and tolerability profile ในผู้ป่วยหลากหลายกลุ่มอายุ

3) มีการศึกษาใน ปี ค.ศ.1997 โดยวิธี meta-analysis และ literature review ²⁶⁽¹⁾โดยดูผล long term ของยาในกลุ่ม statins ในการยับยั้ง mortality และ morbidity ของ coronary heart disease ในผู้ป่วยหลากหลายกลุ่มอายุ ใช้ 52 randomized , double masked clinical trial with at least 25 per treatment arm พบว่า ยาในกลุ่ม statins มีประสิทธิภาพในการลดระดับ blood cholesterol โดย simvastatin 25 mg/day สามารถลดระดับ LDL-C ได้ 22.9% และลดระดับ total cholesterol ได้ 15.7% ส่วนsimvastatin 40 mg/day สามารถลดระดับ LDL-C ได้ 40.7% และลดระดับ total cholesterol ได้ 29.7% ตามลำดับ

สรุปได้ว่าในlong term ยาsimvastatin ทั้ง 25 mg/day และ 40 mg/dayมีประสิทธิภาพในการลดระดับ cholesterol , LDL-C ได้จริง

4) นอกจากนั้นยังมี systemic review ที่เป็น randomized , double blind ในปี 1995 จากBandofier มีค่า NNT สำหรับ Lipid lowering drug ใน primary prevention ดังนี้

NNT (7 trials)

MI or death 69 (54-99)

MI 78 (60-121)

CV death 347 (209-1980)

All death 931 (212-nobenefit)

และพบว่ามีค่า NNT น้อยลงอีกใน secondary prevention ดังนี้

NNT All Diet only HMG-CoA reductose

(7 trials) inhibitor (9 trial)

MI or CV death 16 15 15 (13-19)

MI 28 23 23 (18-31)

cv death 33 53 44 (34-67)

All death 37 41 37 (28-58)

จึงน่าจะสรุปได้ว่า การใช้ Lipid Lowering therapy (diet , phamacoceuticals) มีประโยชน์จริง

5) มีอีกการศึกษาของ 4S ³⁷⁽¹⁾ ในปี 1997 ใช้4,444 men and women ทำการศึกษา 4.5 ปี โดยใช้ randomized control trial เทียบประสิทธิภาพ ระหว่าง simvastatin กับ placebo พบว่า

simvastatin ลด TC ได้ 25 %

ลดLDL-Cได้ 35%

เพิ่มHDL-C ได้ 8%

และยังลดCHD death , stroke , Total mortality , CHD death + non fatal MI ได้ 42% , 30%, 30%และ24%ตามลำดับ

สรุป simvastatin มีผลในการลดTC , LDL-C ได้รับจริงรวมทั้งยังสามารถลด cardiovascular complication ได้อีกด้วย

6) มีcochrane abstract³⁶⁽¹⁾ ในปี2000โดยใช้ผู้ใหญ่จากประชากรทั่วไป , Occupational groups or high risk groups โดย review 10 trials พบว่า การใช้ multiple risk factor intervention ทั้งลด BP , serum cholesterol , เลิกสูบบุหรี่ พบ odds ratio for total and coronary heart disease mortality เท่ากับ 0.97 (95% CI , 0.92-1.02)และ 0.97(95% CI , 0.88-1.04) ตามลำดับ

สรุป multiple risk factor intervention ที่ใช้กับgeneral popular ซึ่ง low risk จะมีผลน้อยต่อการลด mortality rate จาก coronary heart disease

7) จาก TRIP Database⁴¹⁽¹⁾ ในการศึกษาแบบ randomised placebo-control trial ใช้ผู้ใหญ่ชาวUK 20,536 คน อายุระหว่าง 40-80 ปี ที่มีcoronary disease , other occlusive arterial disease or diabetes โดยให้ 40 mg simvastatin daily แบบ randomly (compliance 85%) หรือ placebo โดยใช้เวลาtreatment 5 ปี พบว่ามีการลด

All cause mortality coronary death rate stroke

Simvastatin 1328(12.9%)/10269 587(5.7%) 444(43%)

placebo 1507(14.7%)/10267 707(6.9%) 585(5.7%)

p 0.0003 0.0005 <0.0001

significant 18% (SE5)

มีผลลดการเกิดครั้งแรกของ major vascular event ได้ 24% (SE3 ; 95% CI 19-28)

นอกจากนี้ยังพบ myopathy ประมาณ 0.01% และไม่พบ side effect ที่เกี่ยวข้องกับ cancer

สรุป simvastatin มีผลช่วยลดอัตราการเกิด myocardial infarction , stroke , revascularization ได้ประมาณ 1ใน4 (25%)

8) มีอีกการศึกษาของ 4S⁴²⁽¹⁾ เกี่ยวกับการใช้ simvastatin ใน 4,444 คน ที่มีhypercholesterol and angina pectoris or prior MI พบว่า จะช่วยลดTotal mortality (30%) , CHD mortality (42%) , nonfatal MI (37%) โดยเปรียบเทียบกับ placebo เป็นเวลา 5.4 ปี

สรุปความคิดเห็นของทั้งหมด จาก evidence based ต่างๆที่มีข้างต้น ทั้ง meta-analysis , double blind , randomized control trials , systemic review และ cochrane พบว่า ยาsimvastatin มีประสิทธิภาพจริงในการลด blood cholesterol และ LDL-cholesterol ซึ่งจะส่งผลช่วยลดการเกิด morbility และ mortality จาก cardiovascular disease ต่างๆ ทั้งcoronary heart disease , stroke , etc